Glioblastome Multiforme: Belirtileri, Tanısı, Güncel Tedavi Yaklaşımları Ve Gelecek Perspektifleri

GİRİŞ

Glioblastoma Multiforme (GBM) Nedir? – Moleküler ve Hücresel Bir Bakış

• • Tanım: Beynin glial hücrelerinden, özellikle astrosit adı verilen yıldız şeklindeki destek hücrelerinden köken alan, son derece agresif ve en sık görülen birincil beyin tümörüdür. GBM, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından derece IV astrositom olarak sınıflandırılır, yani en malign (kötü huylu) glial tümör tipidir.
  • Hücre Biyolojisi ve Patofizyolojisi:
    • Kontrolsüz Çoğalma (Proliferasyon): GBM hücreleri, normal hücre döngüsü kontrol mekanizmalarından kaçarak sürekli ve kontrolsüz bir şekilde çoğalır. Bu, çeşitli genetik ve epigenetik değişiklikler sonucu ortaya çıkar.
    • Anjiyogenez: GBM, yeni kan damarları oluşturma (anjiyogenez) yeteneğine sahiptir. Bu, tümörün büyümesi ve beslenmesi için gereklidir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi anjiyogenik faktörler, GBM’de yüksek seviyelerde bulunur.
    • İnvazyon (Yayılma): GBM hücreleri, çevre beyin dokusuna sızma (infiltrasyon) yeteneğine sahiptir. Bu, tümörün cerrahi olarak tamamen çıkarılmasını zorlaştırır ve nükslerin (tekrarlamaların) প্রধান nedenidir. Hücre dışı matrisin (ECM) yıkımı ve hücre hareketliliği ile ilgili mekanizmalar, invazyonda önemli rol oynar.
    • Apoptozdan Kaçış: Normal hücreler, hasar gördüklerinde veya anormal hale geldiklerinde programlanmış hücre ölümü (apoptoz) mekanizması ile ortadan kaldırılır. GBM hücreleri, apoptozu engelleyen mekanizmalar geliştirerek hayatta kalır.
    • İmmün Sistemden Kaçış: GBM, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini tanımasını ve yok etmesini engelleyen mekanizmalar geliştirir. Bu, tümörün büyümesini ve yayılmasını kolaylaştırır.
    • Tümör Mikroçevresi: GBM, sadece tümör hücrelerinden değil, aynı zamanda stromal hücreler (bağ dokusu hücreleri), kan damarları, immün hücreler ve hücre dışı matriksten oluşan karmaşık bir mikroçevreye sahiptir. Bu mikroçevre, tümörün büyümesini, ilerlemesini ve tedaviye yanıtını etkiler.
  • Epidemiyoloji: Kimler Risk Altında?
    • Görülme Sıklığı: Yılda 100.000 kişide yaklaşık 3-4 yeni GBM vakası teşhis edilir. Bu, tüm birincil beyin tümörlerinin yaklaşık %15’ini ve malign beyin tümörlerinin %50’sinden fazlasını oluşturur.
    • Yaş: GBM her yaşta görülebilir, ancak en sık 45-70 yaş arasındaki yetişkinlerde teşhis edilir. Yaşlı hastalarda prognoz genellikle daha kötüdür.
    • Cinsiyet: Erkeklerde kadınlara göre biraz daha sık görülür (erkek/kadın oranı yaklaşık 1.5:1).
    • Coğrafi Dağılım: GBM görülme sıklığı, farklı coğrafi bölgeler ve etnik gruplar arasında küçük farklılıklar gösterebilir. Bu farklılıklar, genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve yaşam tarzı gibi çeşitli faktörlerle ilişkili olabilir.
    • Risk Faktörleri: GBM’nin kesin nedeni bilinmemekle birlikte, bazı risk faktörleri tanımlanmıştır:
      • Radyasyona Maruz Kalma: Özellikle çocukluk çağında baş ve boyun bölgesine radyoterapi almış olmak, GBM riskini artırır.
      • Genetik Sendromlar: Nadir görülen bazı genetik sendromlar (örneğin, Li-Fraumeni sendromu, Turcot sendromu, nörofibromatozis tip 1) GBM riskini artırır.
      • Aile Öyküsü: Ailede beyin tümörü öyküsü olması, riski hafifçe artırabilir.
      • Diğer Faktörler: Sigara, alkol, beslenme, kimyasal maddelere maruz kalma gibi faktörlerin GBM riski üzerindeki etkisi tam olarak net değildir.
  • Sınıflandırma: Farklı GBM Tipleri
    • Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Sınıflaması (2021): GBM, WHO sınıflamasına göre derece IV astrositom olarak sınıflandırılır. Bu, en agresif glial tümör tipidir.
    • Histolojik Alt Tipler: Klasik GBM, dev hücreli GBM, gliosarkom.
    • Moleküler Alt Tipler:
      • Klasik: EGFR amplifikasyonu ve PTEN mutasyonları ile karakterizedir.
      • Proneural: PDGFRA amplifikasyonu, IDH1/2 mutasyonları ve TP53 mutasyonları ile karakterizedir.
      • Nöral: Nöronal belirteçlerin (örneğin, nörofilament, sinaptofizin) ekspresyonu ile karakterizedir.
      • Mezenkimal: NF1 mutasyonları, TNF ve NF-κB yolaklarının aktivasyonu ile karakterizedir.
  • Genetik ve Moleküler Özellikler: GBM’nin Parmak İzi
    • IDH Mutasyonları:
      • IDH1 ve IDH2 genlerindeki mutasyonlar, GBM’lerin %5-10’unda görülür.
      • Bu mutasyonlar, 2-hidroksiglutarat (2-HG) adı verilen bir onkometabolitin birikmesine yol açar.
      • IDH-mutant GBM’ler, genellikle daha genç hastalarda görülür ve daha iyi prognozla ilişkilidir.
    • MGMT Promotor Metilasyonu:
      • MGMT (O6-metilguanin-DNA metiltransferaz) geni, DNA onarımında rol oynayan bir enzimdir.
      • MGMT geninin promotor bölgesindeki metilasyon, bu enzimin üretimini azaltır.
      • MGMT metilasyonu olan GBM’ler, temozolomid kemoterapisine daha iyi yanıt verir.
    • Diğer Genetik Değişiklikler:
      • EGFR Amplifikasyonu: Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) geninin amplifikasyonu, GBM’lerin yaklaşık %40’ında görülür. EGFR, hücre büyümesi ve çoğalmasını uyaran bir reseptördür.
      • PTEN Delesyonu: PTEN geni, hücre büyümesini ve apoptozu düzenleyen bir tümör baskılayıcı gendir. PTEN delesyonu veya mutasyonu, GBM’lerin yaklaşık %30-40’ında görülür.
      • TP53 Mutasyonları: TP53 geni, hücre döngüsünü kontrol eden ve DNA hasarına yanıt veren bir tümör baskılayıcı gendir. TP53 mutasyonları, GBM’lerin yaklaşık %30’unda görülür.
      • TERT Promotor Mutasyonları: TERT geni, telomeraz enziminin bir bileşenini kodlar. Telomeraz, kromozomların uçlarındaki telomerleri koruyarak hücrelerin sınırsız çoğalmasını sağlar. TERT promotor mutasyonları, GBM’lerin büyük çoğunluğunda görülür.
• Neden Önemli? – GBM’nin Toplumsal ve Bireysel Etkileri
  • Yüksek Morbidite ve Mortalite Oranları: GBM, en ölümcül beyin tümörlerinden biridir. Ortalama sağkalım süresi, tanıdan sonra 12-18 aydır. Beş yıllık sağkalım oranı ise %5’in altındadır.
  • Tedaviye Dirençli Bir Tümör Olması: GBM, mevcut tedavi yöntemlerine (cerrahi, radyoterapi, kemoterapi) rağmen sıklıkla nüks eder ve tedaviye direnç geliştirir. Bu, tümörün heterojen yapısı, infiltratif büyüme paterni, kan-beyin bariyeri ve immün sistemden kaçış mekanizmaları ile ilişkilidir.
  • Yaşam Kalitesi Üzerindeki Olumsuz Etkileri: GBM, nörolojik, bilişsel ve psikolojik sorunlara yol açarak hastaların ve ailelerinin yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürür.
    • Nörolojik Belirtiler: Baş ağrısı, nöbetler, güçsüzlük, uyuşma, görme kaybı, konuşma bozukluğu gibi belirtiler, hastaların günlük yaşam aktivitelerini kısıtlar.
    • Bilişsel Bozukluklar: Hafıza sorunları, dikkat ve konsantrasyon güçlüğü, karar verme zorluğu gibi bilişsel bozukluklar, hastaların iş ve sosyal yaşamlarını olumsuz etkiler.
    • Psikolojik Sorunlar: Depresyon, anksiyete, kişilik değişiklikleri gibi psikolojik sorunlar, hastaların ve ailelerinin ruh sağlığını bozar.

GLİOBLASTOMA MULTİFORME’NİN BELİRTİLERİ

• Genel Belirtiler: Tümörün Büyümesinin Yarattığı Genel Etkiler
  • Baş Ağrısı:
    • Mekanizma: Tümörün büyümesiyle birlikte beyin içindeki basınç artar. Bu, baş ağrısına neden olur. Ayrıca, tümörün çevre dokulara baskı yapması ve inflamasyon (iltihaplanma) da baş ağrısını tetikleyebilir.
    • Özellikleri:
      • Genellikle künt, sürekli ve basınç hissi veren bir ağrıdır.
      • Şiddeti zamanla artabilir ve ağrı kesicilere yanıt vermeyebilir.
      • Sabahları daha şiddetli olabilir ve uykudan uyandırabilir.
      • Öksürme, hapşırma veya eğilme gibi kafa içi basıncını artıran hareketlerle şiddetlenebilir.
    • Ayırıcı Tanı: Baş ağrısı, birçok farklı nedene bağlı olabilir (örneğin, migren, gerilim tipi baş ağrısı, sinüzit). GBM’ye bağlı baş ağrısı, genellikle diğer belirtilerle birlikte görülür ve zamanla kötüleşir.
  • Nöbetler:
    • Mekanizma: Tümör, beyin hücrelerinin anormal elektriksel aktivitesine neden olarak nöbetlere yol açar.
    • Farklı Nöbet Tipleri:
      • Parsiyel (Fokal) Nöbetler: Beynin belirli bir bölgesinden kaynaklanan nöbetlerdir. Belirtiler, nöbetin başladığı bölgeye bağlı olarak değişir (örneğin, bir kol veya bacakta kasılma, uyuşma, karıncalanma, garip koku veya tat alma, görsel halüsinasyonlar).
      • Jeneralize Tonik-Klonik Nöbetler: Tüm beyne yayılan nöbetlerdir. Bilinç kaybı, kaslarda kasılma ve gevşeme, idrar veya dışkı kaçırma gibi belirtilerle seyreder.
      • Absans Nöbetler: Kısa süreli bilinç kaybı ve dalma ile karakterize nöbetlerdir.
    • İlk Nöbetin Önemi: İlk nöbet, GBM tanısı için önemli bir ipucu olabilir. Özellikle yetişkin yaşta ilk kez nöbet geçiren kişilerde, beyin tümörü olasılığı mutlaka araştırılmalıdır.
  • Bulantı ve Kusma:
    • Mekanizma: Beyin içindeki basıncın artması, beyin sapındaki kusma merkezini uyararak bulantı ve kusmaya yol açar.
    • Sabahları Daha Belirgin: Özellikle sabahları daha şiddetli olabilir.
    • Diğer Nedenlerden Ayırt Edilmesi: Bulantı ve kusma, birçok farklı nedene bağlı olabilir (örneğin, mide rahatsızlıkları, enfeksiyonlar, migren). GBM’ye bağlı bulantı ve kusma, genellikle diğer belirtilerle birlikte görülür ve zamanla kötüleşir.
• Fokal Nörolojik Belirtiler: Tümörün Yerleşim Yerine Göre Değişen Belirtiler
  • Motor Defisitler:
    • Güçsüzlük: Vücudun bir tarafında veya bir uzuvda güçsüzlük (parezi). Tümör, beynin motor korteksini (hareketi kontrol eden bölge) veya motor yolları etkilediğinde ortaya çıkar.
    • Felç: Vücudun bir tarafında veya bir uzuvda tam hareket kaybı (pleji).
  • Duyu Bozuklukları:
    • Uyuşma: Vücudun bir tarafında veya bir uzuvda his kaybı (hipoestezi). Tümör, beynin duyu korteksini (duyusal bilgileri işleyen bölge) veya duyu yollarını etkilediğinde ortaya çıkar.
    • Karıncalanma: Vücudun bir tarafında veya bir uzuvda karıncalanma hissi (parestezi).
  • Görme Bozuklukları:
    • Çift Görme (Diplopi): Nesneleri çift görme. Tümör, göz hareketlerini kontrol eden sinirleri veya beyin bölgelerini etkilediğinde ortaya çıkar.
    • Görme Alanı Kayıpları: Görme alanının bir bölümünde görme kaybı (hemianopsi, kuadrantanopsi). Tümör, görme yollarını veya beynin görme korteksini etkilediğinde ortaya çıkar.
    • Bulanık Görme: Tümörün optik sinire veya görme merkezine bası yapması sonucu oluşabilir.
  • Konuşma Bozuklukları:
    • Afazi: Konuşma ve anlama yeteneğinin bozulması. Tümör, beynin konuşma merkezlerini (Broca alanı, Wernicke alanı) etkilediğinde ortaya çıkar. Farklı afazi türleri vardır:
      • Motor Afazi (Broca Afazisi): Konuşma üretiminde zorluk, kelime bulma güçlüğü, yavaş ve tutuk konuşma.
      • Duyusal Afazi (Wernicke Afazisi): Konuşulanları anlamada zorluk, anlamsız kelimeler kullanma, akıcı ama boş konuşma.
      • Global Afazi: Hem konuşma üretiminde hem de anlamada ciddi bozukluk.
  • Denge ve Koordinasyon Sorunları:
    • Ataksi: Denge ve koordinasyon bozukluğu, yürüme güçlüğü, hareketlerde beceriksizlik. Tümör, beyincik (serebellum) veya beyincikle bağlantılı yolları etkilediğinde ortaya çıkar.
• Bilişsel ve Davranışsal Değişiklikler: Beynin Yüksek İşlevlerinin Etkilenmesi
  • Hangi bölgenin etkilendiği önemlidir.
    • Frontal Lob (Ön Lob) Hasarı: Kişilik ve davranış değişikliklerine, plan yapamama, muhakeme bozukluğuna ve sosyal olarak uygunsuz davranışlara yol açabilir.
    • Temporal Lob (Şakak Lobu) Hasarı: Hafıza sorunlarına, özellikle yeni bilgileri öğrenme ve hatırlama güçlüğüne neden olabilir. Ayrıca, işitsel halüsinasyonlara veya işitsel bilgiyi işlemede zorluklara yol açabilir.
    • Parietal Lob (Yan Lob) Hasarı: Duyu algısında bozulmalara neden olur. Örneğin, dokunma, ağrı, sıcaklık ve pozisyon duyularında değişiklikler olabilir. Ayrıca, vücut imgesi ve uzaysal algıda sorunlara yol açabilir.
    • Oksipital Lob (Arka Lob) Hasarı: Görme bozukluklarına neden olur. Bu, bulanık görme, görme alanı kayıpları veya görsel halüsinasyonlar şeklinde olabilir.
  • Hafıza Sorunları:
    • Yakın Bellek: Yeni bilgileri öğrenme ve hatırlama güçlüğü (anterograd amnezi).
    • Uzak Bellek: Geçmişteki olayları hatırlama güçlüğü (retrograd amnezi).
  • Dikkat ve Konsantrasyon Güçlüğü:
    • Odaklanma Zorluğu: Bir işe veya konuya odaklanmakta zorlanma.
    • Dikkat Dağınıklığı: Dikkatin kolayca dağılması, dikkat süresinin kısalması.
• • Kişilik Değişiklikleri :
    • Agresiflik: Saldırgan davranışlar, sözel veya fiziksel şiddet eğilimi.
    • Dürtü Kontrol Bozukluğu: Dürtüsel davranışlar (örneğin, aşırı para harcama, uygunsuz cinsel davranışlar, kumar oynama), risk alma davranışları.
    • Sosyal Biliş Bozuklukları: Başkalarının duygularını anlama ve empati kurmada zorluk, sosyal ipuçlarını yorumlama güçlüğü, uygunsuz sosyal davranışlar.
  • Depresyon ve Anksiyete:
    • Depresyon: Üzüntü, umutsuzluk, değersizlik hissi, ilgi kaybı, enerji azlığı, uyku ve iştah değişiklikleri, intihar düşünceleri.
    • Anksiyete: Endişe, korku, gerginlik, huzursuzluk, panik ataklar, fiziksel belirtiler (örneğin, çarpıntı, terleme, titreme).
  • Uyku Bozuklukları:
    • İnsomnia: Uyumakta zorluk çekme veya uykuyu sürdürememe, erken uyanma.
    • Hipersomnia: Aşırı uyuma, gün içinde sürekli uyuklama hali.
  • Yönetici İşlev Bozuklukları:
    • Planlama ve Organizasyon: Günlük işleri planlama ve organize etmede zorluk.
    • Problem Çözme: Sorunları çözme ve karar vermede zorluk.
    • Soyut Düşünme: Soyut kavramları anlama ve kullanmada zorluk.
    • Zihinsel Esneklik: Değişen durumlara uyum sağlamada zorluk, düşünce ve davranışlarda katılık.

GLİOBLASTOMA MULTİFORME TANISI

• Nörolojik Muayene: İlk Adım
  • Amaç, nörolojik fonksiyonlardaki anormallikleri tespit etmek ve tümörün yerini ve etkilerini belirlemeye yardımcı olmaktır. Nörolojik muayene, ayrıntılı bir tıbbi öykü alımını ve fizik muayeneyi içerir.
  • Kranial Sinir Muayenesi: 12 çift kranial sinirin (beyinden çıkan sinirler) fonksiyonlarının değerlendirilmesi. Bu sinirler, görme, işitme, yüz hareketleri, tat alma, yutma, göz hareketleri, dil hareketleri gibi önemli fonksiyonları kontrol eder.
  • Motor Sistem Muayenesi: Kas gücü, kas tonusu (kasların gerginlik durumu), refleksler ve koordinasyonun değerlendirilmesi.
    • Kas Gücü: Vücudun farklı bölgelerindeki kasların gücü, 0-5 arasında derecelendirilir (0: Hiç kasılma yok, 5: Normal kas gücü).
    • Kas Tonusu: Kasların pasif harekete karşı gösterdiği direnç. Artmış tonus (spastisite) veya azalmış tonus (hipotoni) görülebilir.
    • Refleksler: Derin tendon refleksleri (örneğin, patella refleksi, aşil refleksi) ve patolojik refleksler (örneğin, Babinski belirtisi) değerlendirilir. Reflekslerin artması (hiperrefleksi) veya azalması (hiporefleksi) nörolojik bir sorunun işareti olabilir.
  • Duyu Sistemi Muayenesi: Dokunma, ağrı, sıcaklık, titreşim ve pozisyon duyularının değerlendirilmesi.
  • Serebellar Testler: Denge ve koordinasyonun değerlendirilmesi.
    • Parmak-Burun Testi: Hastadan, gözleri açık ve kapalıyken, işaret parmağını burnuna ve sonra muayene edenin parmağına dokundurması istenir.
    • Topuk-Diz Testi: Hastadan, sırtüstü yatarken, bir topuğunu diğer bacağının dizine koyup aşağı doğru kaydırması istenir.
    • Romberg Testi: Hastadan, ayakları bitişik, gözleri kapalı bir şekilde ayakta durması istenir. Denge kaybı, serebellar veya vestibüler (iç kulakla ilgili) bir sorunun işareti olabilir.
  • Mental Durum Muayenesi: Bilinç durumu, oryantasyon (yer, zaman, kişi), dikkat, bellek, dil, hesaplama, yargılama ve soyut düşünme yeteneklerinin değerlendirilmesi.
    • Mini-Mental Durum Testi (MMSE): Bilişsel fonksiyonları hızlı bir şekilde değerlendirmek için kullanılan standart bir testtir.
• Görüntüleme Yöntemleri: Beynin İçine Bakış
  • Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): GBM tanısında en önemli görüntüleme yöntemidir.
    • Standart MRG:
      • T1 Ağırlıklı Görüntüler: Beyin anatomisinin detaylı olarak gösterilmesi. GBM, T1 ağırlıklı görüntülerde genellikle hipointens (koyu) veya izointens (beyin dokusuyla aynı parlaklıkta) görülür.
      • T2 Ağırlıklı Görüntüler: Ödem ve tümörün daha iyi gösterilmesi. GBM, T2 ağırlıklı görüntülerde genellikle hiperintens (parlak) görülür.
      • FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) Sekansları: Beyin omurilik sıvısının (BOS) sinyalinin baskılanarak ödemin daha iyi gösterilmesi.
    • Kontrastlı MRG: Gadolinyum bazlı kontrast madde, damar yoluyla verildikten sonra MRG çekilir. Kontrast madde, kan-beyin bariyerinin bozulduğu bölgeleri göstererek tümörün sınırlarının daha iyi belirlenmesini ve aktif tümör dokusunun gösterilmesini sağlar. GBM, kontrastlı MRG’de genellikle düzensiz, halka şeklinde kontrast tutan bir kitle olarak görülür.
    • İleri MRG Teknikleri:
      • MR Spektroskopi (MRS): Tümörün metabolik profilinin belirlenmesi. GBM’de, kolin (hücre zarı yapımında rol oynayan bir madde) seviyesi artarken, N-asetil aspartat (NAA, normal nöronlarda bulunan bir madde) seviyesi azalır. Kreatin seviyesi ise genellikle normaldir. Bu değişiklikler, tümörün agresifliğini ve tedaviye yanıtını değerlendirmede yardımcı olabilir.
      • Perfüzyon MRG (PWI): Tümörün kanlanmasının değerlendirilmesi. GBM, genellikle yüksek kanlanmaya sahip bir tümördür. Perfüzyon MRG, tümörün kan akımını ve kan hacmini ölçerek, tedaviye yanıtı değerlendirmede ve nüksleri erken tespit etmede yardımcı olabilir.
      • Difüzyon Tensör Görüntüleme (DTI): Beyaz cevher yollarının (aksonların) gösterilmesi ve tümörün bu yollarla ilişkisinin değerlendirilmesi. DTI, cerrahi planlama ve risk değerlendirmesi için önemli bilgiler sağlayabilir.
    • MRG’nin GBM Tanısındaki Yeri ve Diğer Beyin Tümörlerinden Ayırıcı Tanısı: GBM’nin MRG bulguları, diğer beyin tümörlerinden (örneğin, metastazlar, lenfomalar, apseler) ayırt edilmesinde önemlidir. Ancak, kesin tanı için biyopsi gereklidir.
  • Bilgisayarlı Tomografi (BT):
    • BT’nin MRG’ye Göre Avantajları ve Dezavantajları: BT, MRG’ye göre daha hızlı ve daha ucuz bir yöntemdir. Acil durumlarda (örneğin, kafa travması, ani bilinç kaybı) beyin kanamasını veya diğer acil durumları dışlamak için ilk tercih edilen görüntüleme yöntemi olabilir. Ancak, BT’nin radyasyon maruziyeti vardır ve beyin tümörlerini görüntülemede MRG kadar hassas değildir.
    • Kontrastlı BT: İyotlu kontrast madde, damar yoluyla verildikten sonra BT çekilir. Kontrast madde, kan-beyin bariyerinin bozulduğu bölgeleri göstererek tümörün sınırlarının daha iyi belirlenmesini sağlar.
    • BT’nin Kullanım Alanları:
      • Acil durumlarda beyin kanamasını dışlamak.
      • MRG’nin kontrendike olduğu durumlarda (örneğin, kalp pili olan hastalar).
      • Kemiğe invazyonu değerlendirmek.
  • Pozitron Emisyon Tomografisi (PET):
    • Farklı Radyofarmasötikler:
      • FDG (Florodeoksiglukoz): Glikoz metabolizmasını gösterir. GBM, genellikle yüksek FDG tutulumu gösterir. Ancak, FDG-PET’in beyin tümörlerindeki özgüllüğü düşüktür, çünkü normal beyin dokusu da yüksek glikoz metabolizmasına sahiptir.
      • FET (Flor-etil-tirozin): Amino asit metabolizmasını gösterir. GBM’de FET tutulumu, FDG’ye göre daha özgüldür.
      • Metionin: Amino asit metabolizmasını gösterir.
    • GBM’nin Metabolik Aktivitesinin Değerlendirilmesi: PET, tümörün metabolik aktivitesini göstererek canlı tümör dokusunu ölü dokudan (örneğin, radyonekroz) ayırt etmeye yardımcı olabilir.
    • Tedaviye Yanıtın Değerlendirilmesi: PET, tedaviye yanıtı erken dönemde değerlendirmek için kullanılabilir. Tedaviye yanıt veren tümörlerde, metabolik aktivitede azalma görülür.
    • Tümör Nüksünün Tespiti: PET, cerrahi veya radyoterapi sonrası tümör nüksünü tespit etmek için kullanılabilir.
• Biyopsi: Kesin Tanı İçin Altın Standart
  • Biyopsi, mikroskop altında incelenmek üzere tümörden küçük bir doku örneği alınması işlemidir. GBM tanısı için altın standarttır.
  • Stereotaktik Biyopsi:
    • Cerrahi navigasyon (nöronavigasyon) sistemleri kullanılarak, beyindeki hedeflenen bölgeden küçük bir doku örneği alınması işlemidir.
    • Bilgisayar kontrollü bir çerçeve veya çerçevesiz sistemler kullanılarak, biyopsi iğnesi hassas bir şekilde tümöre yönlendirilir.
    • Genellikle minimal invaziv bir yöntemdir ve lokal anestezi altında yapılabilir.
  • Açık Cerrahi Biyopsi:
    • Tümörün cerrahi olarak çıkarılması sırasında (rezeksiyon) veya ayrı bir cerrahi işlemle tümörden daha büyük bir doku örneği alınması işlemidir.
    • Genellikle genel anestezi altında yapılır.
  • Biyopsi Endikasyonları ve Riskleri:
    • Endikasyonlar: Görüntüleme yöntemleriyle GBM şüphesi olan tüm hastalarda, kesin tanı ve moleküler analiz için biyopsi yapılmalıdır.
    • Riskler: Her cerrahi işlem gibi, biyopsinin de bazı riskleri vardır:
      • Kanama
      • Enfeksiyon
      • Nörolojik defisitler (örneğin, güçsüzlük, konuşma bozukluğu)
      • Ödem
      • Nöbet
  • Histopatolojik İnceleme:
    • Mikroskobik Özellikler: GBM, mikroskop altında aşağıdaki özellikleri gösterir:
      • Yüksek Hücresellik: Çok sayıda tümör hücresi.
      • Atipi: Tümör hücrelerinin normal hücrelerden farklı görünmesi (şekil, boyut ve çekirdek yapısındaki anormallikler).
      • Mitoz: Hücre bölünmesinin sık görülmesi.
      • Nekroz: Tümör içinde ölü hücre alanları.
      • Mikrovasküler Proliferasyon: Yeni kan damarlarının aşırı çoğalması.
    • İmmünohistokimya: Belirli proteinlerin (örneğin, GFAP, Ki-67, p53, EGFR) ekspresyonunu değerlendirmek için kullanılan bir tekniktir.
      • GFAP (Glial Fibriler Asidik Protein): Astrositlere özgü bir proteindir. GBM tanısını doğrulamaya yardımcı olur.
      • Ki-67: Hücre çoğalmasını gösteren bir belirteçtir. Yüksek Ki-67 indeksi, tümörün agresifliğini gösterir.
      • p53: Tümör baskılayıcı bir proteindir. p53 mutasyonları, GBM’de sık görülür.
      • EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörüdür. EGFR amplifikasyonu veya mutasyonu, GBM’de sık görülür.
  • Moleküler Analiz:
    • Genetik Mutasyonların Tespiti: IDH, EGFR, PTEN, TP53, TERT gibi genlerdeki mutasyonların tespiti, hem tanı hem de tedavi seçimi açısından önemlidir.
    • Next-Generation Sequencing (NGS): Yeni nesil dizileme teknolojileri, tümörün genetik profilini daha kapsamlı bir şekilde belirlemeye olanak tanır. Bu, tedaviye yanıtı öngörmeye ve kişiye özel tedavi yaklaşımları geliştirmeye yardımcı olabilir.

GLİOBLASTOMA MULTİFORME’DE GÜNCEL TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

• Cerrahi: Tümörün Mümkün Olduğunca Çıkarılması
  • Maksimal Güvenli Rezeksiyon:
    • Amaç: Mümkün olduğunca fazla tümör dokusunu çıkarmak, ancak önemli beyin fonksiyonlarını (örneğin, konuşma, hareket, görme) korumaktır.
    • Cerrahi Sınırların Belirlenmesi: Cerrahi sınırların belirlenmesi, cerrahın deneyimi, tümörün yerleşimi ve büyüklüğü, hastanın genel durumu ve kullanılan tekniklere bağlıdır.
    • “Supramaksimal Rezeksiyon”: Son dönemde, tümör sınırlarının ötesine geçerek, çevredeki mikroskobik tümör hücrelerinin de çıkarılmasına yönelik cerrahi teknikler geliştirilmektedir.
  • İntraoperatif Görüntüleme Yöntemleri:
    • İntraoperatif Ultrason: Cerrahi sırasında tümörün yerini ve sınırlarını gerçek zamanlı olarak belirlemeye yardımcı olur.
    • Floresan Rehberli Cerrahi (5-ALA): Hastaya ameliyat öncesi ağızdan verilen 5-aminolevulinik asit (5-ALA) adlı bir madde, tümör hücrelerinde birikerek protoporfirin IX (PpIX) adı verilen floresan bir bileşiğe dönüşür. Ameliyat sırasında özel bir mikroskop ve filtre kullanılarak, tümör dokusu floresan ışık altında pembe-kırmızı renkte parlar. Bu, cerrahın tümör dokusunu daha iyi görmesine ve daha eksiksiz bir şekilde çıkarmasına yardımcı olur.
    • İntraoperatif MR (iMR): Ameliyat sırasında MRG çekilerek, tümörün ne kadarının çıkarıldığı ve geride tümör dokusu kalıp kalmadığı değerlendirilir. Bu, cerrahın gerekirse ek rezeksiyon yapmasına olanak tanır.
  • Uyanık Kraniyotomi: Konuşma, hareket veya diğer önemli beyin fonksiyonlarının kontrol edildiği bölgelere yakın tümörlerde, hastanın uyanık tutularak bu fonksiyonların cerrahi sırasında test edilmesi ve korunması işlemidir. Hasta, cerrahla konuşabilir, sorulara cevap verebilir ve basit komutları yerine getirebilir. Bu, cerrahın tümör çıkarırken bu önemli fonksiyonlara zarar vermesini önlemeye yardımcı olur.
  • Minimal İnvaziv Cerrahi: Endoskopik teknikler kullanılarak, daha küçük kesilerle tümöre ulaşılması ve çıkarılması işlemidir.
  • Cerrahi Sonrası Komplikasyonlar:
    • Kanama: Ameliyat bölgesinde kanama.
    • Enfeksiyon: Ameliyat bölgesinde veya beyin zarlarında enfeksiyon.
    • Nörolojik Defisitler: Güçsüzlük, konuşma bozukluğu, görme kaybı, denge sorunları gibi yeni nörolojik sorunların ortaya çıkması veya mevcut sorunların kötüleşmesi.
    • Ödem: Beyin dokusunda şişme.
    • Nöbet: Ameliyat sonrası nöbet geçirme riski.
• Radyoterapi: Kalan Tümör Hücrelerini Hedefleme
  • Standart Fraksiyone Radyoterapi :
    • Yan Etkiler:
      • Erken Yan Etkiler (Tedavi Sırasında veya Hemen Sonrasında): Yorgunluk, saç dökülmesi (radyasyon alan bölgede), cilt reaksiyonları (kızarıklık, kuruluk, kaşıntı), bulantı, kusma, baş ağrısı, iştahsızlık.
      • Geç Yan Etkiler (Aylar veya Yıllar Sonra): Radyonekroz (radyasyona bağlı beyin dokusu hasarı), bilişsel fonksiyonlarda bozulma (hafıza, dikkat, öğrenme güçlüğü), hormon bozuklukları (hipofiz bezi etkilendiğinde), katarakt, işitme kaybı, ikincil tümör gelişimi (nadir).
  • Stereotaktik Radyocerrahi (SRS):
    • Yüksek dozda radyasyonun, küçük ve iyi sınırlı tümörlere (genellikle 3 cm’den küçük) veya cerrahi sonrası kalan küçük tümör odaklarına tek seansta (Gamma Knife) veya birkaç seansta (CyberKnife, lineer hızlandırıcı tabanlı sistemler) odaklanması işlemidir.
    • Avantajları: Daha kısa tedavi süresi, daha az yan etki (çevre sağlıklı dokulara daha az radyasyon verilmesi nedeniyle).
    • Dezavantajları: Sadece küçük ve iyi sınırlı tümörler için uygundur, büyük veya düzensiz sınırlı tümörlerde kullanılamaz.
  • Proton Tedavisi:
    • Proton ışınları kullanılarak tümöre daha hassas bir şekilde radyasyon verilmesini sağlayan bir yöntemdir.
    • Bragg Pik: Proton ışınları, enerjilerinin çoğunu belirli bir derinlikte (Bragg pik) bırakır ve bu derinliğin ötesinde çok az radyasyon yayılır. Bu, tümörün arkasındaki sağlıklı dokulara daha az zarar verilmesini sağlar.
    • Avantajları: Özellikle çocuklarda ve beyin sapı gibi kritik bölgelere yakın tümörlerde tercih edilebilir.
    • Dezavantajları: Daha pahalı ve daha az merkezde उपलब्ध olan bir tedavi yöntemidir.
  • Brakiterapi:
    • Radyoaktif kaynakların (örneğin, iyot-125) doğrudan tümör yatağına veya tümörün içine yerleştirilmesi işlemidir.
    • Avantajları: Tümöre yüksek dozda radyasyon verilirken, çevre sağlıklı dokulara daha az radyasyon verilmesi.
    • Dezavantajları: Sadece belirli tümör tipleri ve yerleşimleri için uygundur.
  • Hipofraksiyone Radyoterapi: Daha kısa sürede, daha yüksek günlük dozlarla uygulanan radyoterapi.
• Kemoterapi: İlaçlarla Tümörle Savaş
  • Temozolomid (TMZ): GBM tedavisinde en sık kullanılan ve standart tedavi protokolünün bir parçası olan kemoterapi ilacıdır.
    • Mekanizması: Alkilleyici bir ajandır. DNA’ya metil grupları ekleyerek DNA hasarına yol açar ve bu da tümör hücrelerinin ölümüne neden olur.
    • Uygulama Şekli: Ağızdan (oral) kapsül şeklinde alınır.
    • Doz ve Şema:
      • Radyoterapi ile Birlikte (Konkomitan): Genellikle radyoterapi ile birlikte 6 hafta boyunca, haftanın her günü 75 mg/m2/gün dozunda kullanılır.
      • İdame Tedavisi (Adjuvan): Radyoterapi bittikten sonra, genellikle 4 hafta arayla 5 gün boyunca 150-200 mg/m2/gün dozunda kullanılır. Toplam 6-12 siklus uygulanabilir.
    • Yan Etkileri:
      • Bulantı ve Kusma: En sık görülen yan etkilerdir. Anti-emetik ilaçlar (bulantı önleyici ilaçlar) ile kontrol altına alınabilir.
      • Yorgunluk: Sık görülen bir yan etkidir.
      • Kemik İliği Baskılanması: Kan hücrelerinin (alyuvarlar, akyuvarlar, trombositler) üretiminde azalma. Bu durum, anemi (kansızlık), enfeksiyon riskinde artış ve kanama riskinde artışa yol açabilir.
      • Saç Dökülmesi: Genellikle hafif düzeydedir ve tedavi bittikten sonra saçlar tekrar çıkar.
      • İştahsızlık:
      • Kabızlık:
      • Cilt Döküntüsü:
      • Karaciğer Fonksiyonlarında Bozulma. Düzenli kan testleri ile takip edilir.
      • Pnömosistis Carinii Pnömonisi (PCP): Bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda görülebilen bir akciğer enfeksiyonudur. Temozolomid tedavisi alan hastalarda PCP riskini azaltmak için profilaktik (koruyucu) antibiyotik tedavisi (örneğin, trimetoprim-sulfametoksazol) verilebilir.
    • MGMT Metilasyonu ile İlişkisi:
      • MGMT (O6-metilguanin-DNA metiltransferaz), DNA onarımında rol oynayan bir enzimdir. Temozolomidin DNA’ya eklediği metil gruplarını uzaklaştırarak ilacın etkinliğini azaltır.
      • MGMT geninin promotor bölgesindeki metilasyon, bu enzimin üretimini azaltır (gen susturulur).
      • MGMT promotor metilasyonu olan GBM’ler, temozolomid tedavisine daha iyi yanıt verirler ve bu hastalarda sağkalım süresi daha uzundur. Bu nedenle, MGMT metilasyon durumu, tedavi kararını etkileyen önemli bir prognostik ve prediktif faktördür.
  • Diğer Kemoterapi İlaçları:
    • Lomustin (CCNU): Nitrozüre grubundan bir alkilleyici ajandır. Ağızdan alınır. Temozolomide direnç geliştiğinde veya nüks durumunda kullanılabilir.
    • Karmustin (BCNU): Nitrozüre grubundan bir alkilleyici ajandır. Damar yoluyla verilir.
    • Bevacizumab (Avastin): Bir anti-anjiyogenik ilaçtır (yeni kan damarı oluşumunu engeller). Kemoterapi ilacı değildir, ancak GBM tedavisinde kullanılabilir (aşağıda daha detaylı anlatılacaktır).
  • Kombinasyon Kemoterapileri: Farklı mekanizmalarla etki eden kemoterapi ilaçlarının kombinasyonları, tedavi etkinliğini artırmak için araştırılmaktadır. Ancak, kombinasyon kemoterapilerinin yan etkileri de daha fazla olabilir.
  • İntratekal Kemoterapi: Kemoterapinin direk beyin omurilik sıvısına verilmesidir.
• Hedefe Yönelik Tedaviler: Akıllı İlaçlar
  • Bevacizumab (Avastin):
    • Mekanizma: Vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) hedefleyen bir monoklonal antikordur. VEGF, tümörlerin yeni kan damarları oluşturmasını (anjiyogenez) uyaran bir proteindir. Bevacizumab, VEGF’ye bağlanarak anjiyogenezi engeller, tümörün beslenmesini ve büyümesini yavaşlatır.
    • Uygulama Şekli: Damar yoluyla (intravenöz) infüzyon şeklinde verilir.
    • Kullanım Alanları:
      • Nükseden GBM’de (tek başına veya kemoterapi ile birlikte).
      • Yeni tanı GBM’de (radyoterapi ve temozolomid ile birlikte, ancak bu kullanım endikasyon dışı olabilir ve tartışmalıdır).
    • Yan Etkileri:
      • Hipertansiyon (Yüksek Tansiyon): En sık görülen yan etkidir.
      • Proteinüri (İdrarda Protein Kaçağı):
      • Kanama:
      • Tromboz (Damar Tıkanıklığı):
      • Yara İyileşmesinde Gecikme:
      • Gastrointestinal Perforasyon (Mide veya Bağırsak Delinmesi): Nadir, ancak ciddi bir yan etkidir.
  • Diğer Hedefe Yönelik Tedaviler: GBM’de, EGFR, PDGFR, mTOR gibi çeşitli moleküler hedeflere yönelik ilaçlar geliştirilmektedir. Ancak, bu ilaçların çoğu henüz klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir ve standart tedavi protokollerine girmemiştir.
    • EGFR İnhibitörleri: Erlotinib, gefitinib gibi ilaçlar, EGFR’yi hedefleyerek tümör büyümesini yavaşlatmayı amaçlar. Ancak, GBM’de EGFR inhibitörlerinin etkinliği sınırlı kalmıştır.
    • mTOR İnhibitörleri: Everolimus, temsirolimus gibi ilaçlar, mTOR yolunu (hücre büyümesi ve metabolizmasında önemli bir yolak) hedefleyerek tümör büyümesini yavaşlatmayı amaçlar.
• Regorafenib: Çoklu kinaz inhibitörüdür.
• Elektrik Alan Tedavisi (TTFields – Tumor Treating Fields): Alternatif Bir Yaklaşım
  • Çalışma Prensibi: Düşük yoğunluklu, orta frekanslı (100-300 kHz) alternatif elektrik alanları kullanarak, hücre bölünmesi sırasında DNA ve diğer hücresel yapıların ayrılmasını engelleyerek tümör hücrelerinin ölümüne yol açar.
  • Uygulama Şekli: Hastanın kafa derisine yerleştirilen elektrotlar (transdüser dizileri) aracılığıyla uygulanır. Cihaz, taşınabilir bir jeneratöre bağlıdır ve hasta, cihazı günde en az 18 saat boyunca kullanmalıdır.
  • Kullanım Alanları:
    • Yeni tanı GBM’de (radyoterapi ve temozolomid ile birlikte).
    • Nükseden GBM’de.
  • Etkinliği: Klinik çalışmalarda, TTFields tedavisinin, yeni tanı GBM’de sağkalım süresini artırdığı gösterilmiştir.
  • Yan Etkileri:
    • Cilt Tahrişi: En sık görülen yan etkidir. Elektrotların yerleştirildiği bölgede kızarıklık, kaşıntı, kuruluk, soyulma görülebilir.
    • Baş Ağrısı:
    • Yorgunluk:
    • Nadir Yan Etkiler: Nöbet, beyin ödemi.
• İmmünoterapi: Bağışıklık Sistemini Güçlendirme
  • Mekanizma: İmmünoterapi, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini tanımasını ve yok etmesini sağlamayı amaçlayan bir tedavi yaklaşımıdır. GBM, immün sistemden kaçma mekanizmaları geliştirdiği için, immünoterapi bu mekanizmaları aşmayı hedefler.
  • Farklı İmmünoterapi Yaklaşımları:
    • Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörleri:
      • PD-1 İnhibitörleri: Pembrolizumab, nivolumab gibi ilaçlar, PD-1 (programmed cell death protein 1) adı verilen bir reseptöre bağlanarak, T hücrelerinin (bağışıklık hücreleri) tümör hücrelerine saldırmasını sağlar. PD-1, normalde T hücrelerinin aktivitesini baskılayan bir kontrol noktasıdır.
      • PD-L1 İnhibitörleri: Atezolizumab, durvalumab gibi ilaçlar, PD-L1 (programmed death-ligand 1) adı verilen bir proteine bağlanarak, T hücrelerinin tümör hücrelerine saldırmasını sağlar. PD-L1, tümör hücreleri tarafından üretilen ve T hücrelerinin aktivitesini baskılayan bir proteindir.
      • CTLA-4 İnhibitörleri: Ipilimumab gibi ilaçlar, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) adı verilen bir reseptöre bağlanarak, T hücrelerinin aktivitesini artırır. CTLA-4, T hücrelerinin aktivitesini baskılayan bir kontrol noktasıdır.
    • Kanser Aşıları: Tümöre özgü antijenleri (tümör hücrelerinde bulunan ve bağışıklık sistemini uyaran proteinler) kullanarak, bağışıklık sistemini tümör hücrelerine karşı aktive etmeyi amaçlayan aşılardır. GBM’de, çeşitli kanser aşıları klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir.
    • CAR-T Hücre Tedavisi: Hastanın kendi T hücreleri laboratuvar ortamında genetik olarak değiştirilerek, tümör hücrelerini tanıyan ve yok eden özel reseptörler (kimerik antijen reseptörleri – CAR) eklenir. Bu modifiye edilmiş T hücreleri (CAR-T hücreleri) tekrar hastaya verilerek, tümör hücrelerine saldırmaları sağlanır. GBM’de CAR-T hücre tedavisi, henüz deneysel aşamadadır.
    • Onkolitik Virüsler: Genetik olarak değiştirilmiş virüsler, tümör hücrelerini seçici olarak enfekte ederek ve yok ederek bağışıklık sistemini uyarır. GBM’de, çeşitli onkolitik virüsler klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir.
  • İmmünoterapinin GBM’deki Yeri: İmmünoterapi, GBM tedavisinde umut vadeden bir yaklaşım olmakla birlikte, henüz standart tedavi protokollerine girmemiştir. Klinik çalışmalar devam etmektedir.
• Gen Tedavisi: Hastalıklı genleri değiştirmeyi veya onarmayı hedefler.
• Kök Hücre Tedavisi: Hasarlı beyin dokusunun onarımını amaçlar.
• Destekleyici Tedaviler: Yaşam Kalitesini Artırma
  • Kortikosteroidler: Beyin ödemini azaltmak için kullanılır. Deksametazon, en sık kullanılan kortikosteroiddir. Yan etkileri arasında iştah artışı, kilo alımı, uyku bozuklukları, kan şekeri yüksekliği, enfeksiyon riskinde artış ve kemik erimesi bulunur.
  • Antiepileptik İlaçlar: Nöbetleri kontrol altına almak için kullanılır. Farklı antiepileptik ilaçlar mevcuttur (örneğin, levetirasetam, valproik asit, karbamazepin, lamotrijin). İlaç seçimi, nöbet tipine ve hastanın bireysel özelliklerine göre yapılır.
  • Ağrı Yönetimi: Baş ağrısı ve diğer ağrıları kontrol altına almak için ağrı kesiciler kullanılır. Ağrı şiddetine göre, basit ağrı kesicilerden (örneğin, parasetamol, ibuprofen) opioidlere (örneğin, morfin) kadar farklı ilaçlar kullanılabilir.
  • Psikososyal Destek: Hastalara ve ailelerine psikolojik danışmanlık, destek grupları ve sosyal hizmetler sağlanmalıdır. GBM, hem hastalar hem de aileleri için zorlu bir süreçtir ve psikososyal destek, bu süreçle başa çıkmaya yardımcı olabilir.
  • Rehabilitasyon: Nörolojik defisitleri (örneğin, güçsüzlük, konuşma bozukluğu, denge sorunları) olan hastalara fizik tedavi, konuşma terapisi ve iş-uğraşı terapisi gibi rehabilitasyon hizmetleri sağlanmalıdır. Rehabilitasyon, hastaların fonksiyonel bağımsızlıklarını artırmaya ve yaşam kalitelerini iyileştirmeye yardımcı olabilir.
  • Beslenme Desteği: Yutma güçlüğü çeken hastalara enteral beslenme (beslenme tüpü ile) veya parenteral beslenme (damar yoluyla) desteği sağlanabilir.
  • Palyatif Bakım: Hastalığın ilerleyen dönemlerinde, semptomları kontrol altına almak, yaşam kalitesini artırmak ve hastaya ve ailesine destek sağlamak amacıyla palyatif bakım hizmetleri sunulur.

PROGNOZ (HASTALIĞIN SEYRİ)

• Ortalama Sağkalım:
  • Genel Sağkalım (OS): GBM tanısı alan hastaların ortalama sağkalım süresi, tedaviye rağmen genellikle 12-18 aydır.
  • Progresyonsuz Sağkalım (PFS): Tedaviye başlandıktan sonra tümörün tekrar büyümesine veya ilerlemesine kadar geçen süredir. GBM’de PFS genellikle 6-9 aydır.
• Prognozu Etkileyen Faktörler:
  • Yaş: Genç hastalarda prognoz genellikle daha iyidir.
  • Performans Durumu: Hastanın genel sağlık durumu ve günlük yaşam aktivitelerini ne kadar iyi yerine getirebildiği. Karnofsky Performans Skoru (KPS) veya ECOG Performans Durumu Skoru gibi ölçekler kullanılır. Yüksek performans skoruna sahip hastalar (yani daha iyi durumda olanlar), daha iyi prognoza sahiptir.
• • Tümörün Büyüklüğü ve Yeri: Büyük ve kritik beyin bölgelerine (örneğin, beyin sapı, konuşma ve hareket merkezleri) yakın tümörler, daha kötü prognoza sahiptir. Cerrahi olarak tamamen çıkarılması zor olan tümörler de daha kötü prognoza sahiptir.
  • Cerrahi Rezeksiyonun Derecesi: Tümörün cerrahi olarak ne kadarının çıkarılabildiği, prognozu önemli ölçüde etkiler. Total veya totale yakın rezeksiyon (tümörün tamamının veya büyük çoğunluğunun çıkarılması), daha iyi prognozla ilişkilidir.
  • MGMT Metilasyon Durumu: MGMT promotor metilasyonu olan GBM’ler, temozolomid kemoterapisine daha iyi yanıt verir ve bu hastalarda sağkalım süresi daha uzundur.
  • IDH Mutasyon Durumu: IDH1 veya IDH2 mutasyonu olan GBM’ler (genellikle daha genç hastalarda görülür), IDH-yabanıl tip GBM’lere göre daha iyi prognoza sahiptir.
  • Tedaviye Yanıt: Tedaviye iyi yanıt veren hastalarda (örneğin, tümör küçülmesi, nörolojik fonksiyonlarda iyileşme), prognoz daha iyidir.
  • Moleküler Belirteçler: Belirli genlerdeki değişikliklerin (örneğin, 1p/19q kodelesyonu) varlığı veya yokluğu.
  • Genel Sağlık Durumu: Başka sağlık sorunlarının varlığı (örneğin, diyabet, kalp hastalığı).
  • Psikososyal Faktörler: Destekleyici bir sosyal çevre ve olumlu bir bakış açısı.

ARAŞTIRMA VE GELECEK PERSPEKTİFLERİ

GBM, üzerinde yoğun araştırmalar yapılan bir hastalıktır. Bilim insanları, tümörün biyolojisini daha iyi anlamak, yeni tedavi hedefleri belirlemek ve daha etkili tedavi yöntemleri geliştirmek için dünya çapında çalışmalar yürütmektedir.

• Yeni Tedavi Hedefleri:
  • Tümör Mikroçevresi: GBM, sadece tümör hücrelerinden değil, aynı zamanda stromal hücreler (bağ dokusu hücreleri), kan damarları, immün hücreler ve hücre dışı matriksten oluşan karmaşık bir mikroçevreye sahiptir. Bu mikroçevre, tümörün büyümesini, ilerlemesini ve tedaviye yanıtını etkiler. Tümör mikroçevresini hedef alan yeni tedaviler geliştirilmektedir (örneğin, anjiyogenezi engelleyen ilaçlar, immün hücreleri aktive eden ilaçlar).
  • Metabolik Yollar: GBM hücreleri, normal hücrelerden farklı metabolik yollar kullanır. Bu metabolik farklılıklar, yeni tedavi hedefleri oluşturabilir. Örneğin, IDH-mutant GBM’lerde 2-hidroksiglutarat (2-HG) birikimini hedefleyen ilaçlar geliştirilmektedir.
  • Epigenetik Düzenlemeler: Epigenetik değişiklikler (DNA dizisinde değişiklik olmadan gen ifadesinin değişmesi), GBM gelişiminde ve ilerlemesinde önemli rol oynar. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmaları hedefleyen ilaçlar geliştirilmektedir.
  • Hücre Sinyal Yolları: Hücre büyümesini, hayatta kalmasını ve farklılaşmasını kontrol eden yolların (örneğin, PI3K/Akt/mTOR yolu) hedeflenmesi.
  • Kök Hücre Benzeri Hücreler: Tümörün nüksetmesine ve tedaviye direncine katkıda bulunan hücre popülasyonlarının hedeflenmesi.
• Biyobelirteçler:
  • Tanısal Biyobelirteçler: GBM’yi erken evrede tespit etmeye veya diğer beyin tümörlerinden ayırt etmeye yardımcı olabilecek biyobelirteçler araştırılmaktadır.
  • Prognoz Belirteçleri: Hastalığın seyrini (prognozu) tahmin etmeye yardımcı olabilecek biyobelirteçler araştırılmaktadır (örneğin, MGMT metilasyon durumu, IDH mutasyon durumu).
  • Tedaviye Yanıtı Öngören Belirteçler: Tedaviye yanıtı tahmin etmeye yardımcı olabilecek biyobelirteçler araştırılmaktadır (örneğin, MGMT metilasyon durumu, belirli gen ekspresyon profilleri).
• Nanoteknoloji:
  • İlaç Taşıyıcı Sistemler: Nanopartiküller kullanılarak, kemoterapi ilaçlarının veya diğer tedavi edici ajanların doğrudan tümöre hedeflenmesi ve sağlıklı dokulara verilen zararın azaltılması amaçlanmaktadır.
  • Hedefe Yönelik Tedavi: Nanopartiküller, tümör hücrelerine özgü molekülleri tanıyarak ve onlara bağlanarak, tedavi edici ajanları doğrudan tümör hücrelerine iletebilir.
  • Görüntüleme: Nanopartiküller, tümörün daha iyi görüntülenmesini ve tedaviye yanıtın daha iyi izlenmesini sağlayabilir.
• Yapay Zeka (AI):
  • Görüntüleme Analizleri: Yapay zeka algoritmaları, MRG ve BT gibi görüntüleme verilerini analiz ederek, tümörün sınırlarını daha doğru bir şekilde belirlemeye, tedaviye yanıtı değerlendirmeye ve nüksleri erken tespit etmeye yardımcı olabilir.
  • Tedavi Planlaması: Yapay zeka, hastanın bireysel özelliklerine ve tümörün özelliklerine göre en uygun tedavi planını belirlemeye yardımcı olabilir.
  • Prognoz Tahmini: Yapay zeka, hastanın sağkalım süresini ve tedaviye yanıtını tahmin etmeye yardımcı olabilir.
  • İlaç Keşfi: Yeni ilaçların ve tedavi hedeflerinin keşfedilmesini hızlandırabilir.
  • Genomik Veri Analizi: Büyük veri setlerini analiz ederek, hastalığın altında yatan genetik ve moleküler mekanizmaları daha iyi anlamamıza yardımcı olabilir.

SONUÇ

Glioblastoma multiforme (GBM), teşhisi ve tedavisi zorlu, agresif bir beyin tümörüdür. Hastalığın karmaşık biyolojisi, infiltratif büyüme paterni, tedaviye direnç geliştirme potansiyeli ve beyin gibi hayati bir organda yerleşmesi, GBM’yi diğer kanser türlerinden daha zorlu bir hale getirir.

Ancak, son yıllarda GBM araştırmalarında önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Tümörün genetik ve moleküler özellikleri daha iyi anlaşılmış, yeni tedavi hedefleri belirlenmiş ve yeni tedavi yaklaşımları geliştirilmiştir. Cerrahi teknikler, radyoterapi yöntemleri ve kemoterapi ilaçlarındaki gelişmeler, hastaların sağkalım süresini ve yaşam kalitesini artırmıştır. Hedefe yönelik tedaviler, immünoterapi, elektrik alan tedavisi (TTFields), gen tedavisi, kök hücre tedavisi, nanoteknoloji ve yapay zeka gibi yenilikçi yaklaşımlar, GBM tedavisinde umut vadeden gelişmelerdir.

Erken tanı, multidisipliner tedavi yaklaşımı (cerrahi, radyoterapi, kemoterapi, hedefe yönelik tedaviler, destekleyici tedaviler) ve klinik çalışmalara katılım, GBM ile mücadelede en önemli faktörlerdir. Hastaların ve ailelerinin, hastalıkla başa çıkma sürecinde psikososyal destek almaları da büyük önem taşır.

Gelecekte, GBM’nin moleküler ve genetik çeşitliliğini daha iyi anlamaya yönelik araştırmaların, kişiye özel tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine ve daha etkili tedavi yöntemlerinin bulunmasına olanak sağlayacağı umulmaktadır.